Terapia gênica no tratamento da imunodeficiência grave (SCID-X1)

A terapia gênica consiste em pegar um gene e é inserido no genoma substituindo o gene que causa a doença. O vetor é necessário para enviar o gene terapêutico para a célula-alvo do paciente, o vetor mais comum utilizado é um vírus.

Porque o vírus? O vírus tem a capacidade de inserir o seu material genético dentro da célula humana, por esse mecanismo ele é capaz de causar doenças. Aproveitando-se dessa capacidade, o material genético que o vírus colocaria foi trocado por genes benéficos, genes terapêuticos. 

Pesquisadores descobriram que a terapia gênica quando usada como um sistema de entrega ou um vetor, pode restaurar o sistema imunológico de crianças com imunodeficiência grave (SCID-X1), uma rara doença que principalmente afetam crianças homens. 

Esta doença é decorrente de mutações no gene codificador da subunidade de sinalização de um receptor de citocinas, apresentando bloqueio na diferenciação das células T, NK e linfócitos B. 

Os esforços para o tratamento da SCID-X1 através da terapia gênica foram inicialmente um sucesso, porém aproximadamente um quarto das crianças desenvolveram leucemia de dois a cinco anos depois do tratamento. Os resultados dos estudos sugerem que este novo vetor criado é igualmente efetivo em restaurar a imunidade e pode ser muito mais efetivo que outros métodos já existentes. 

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Terapia gênica no tratamento da síndrome de Hurler

Conhecida também como gargulismo ou mucopolissacaridose tipo I (MPS I), a síndrome de Hurler é uma doença genética autossômica recessiva causada pela deficiência da enzima IDUA, que ajuda na quebra de açucares presentes no organismo.

Distúrbio que causa a morte de crianças em todo mundo, a síndrome de Hurler, entre outros danos a diversos órgãos, também pode levar a doenças de articulação, deficiências intelectuais, problemas de coração, crescimento anormal dos ossos, além de características faciais peculiares.

Atualmente, são realizados tratamentos, como o transplante de medula óssea e transplante de sangue do cordão umbilical, além da terapia de reposição enzimática, o que, infelizmente, não garante a sobrevivência dos pacientes.

Entretanto, cientistas norte-americanos do Centro Médico Hospitalar para Crianças de Cincinnati e do Instituto Nacional de Doenças Neurológicas e Derrame (NINDS, em inglês), desenvolveram uma terapia gênica com o potencial de curar pacientes portadores de tal síndrome. Os pesquisadores inseriram geneticamente na medula óssea, um gene que é capaz de produzir a enzima IDUA, após introduzirem as células modificadas em ratos diagnosticados com a doença e a realização de testes, verificaram que a modificação conseguiu eliminar completamente a doença presente no organismo dos animais. Tal fato animou os cientistas, a pesar de ser necessário a realização de outros estudos para concluir se a terapia pode ser aplicada em seres humanos.

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Primeiros macacos quiméricos

Animais quiméricos são animais que apresentam células geneticamente diferentes, devido à fusão de células de dois ou mais embriões. O quimerismo é raro em humanos, mas pode acontecer alguns animais como gatos, cães, aves e lagostas. Em laboratório já foram feitos camundongos, coelhos e ovelhas quiméricos e agora cientistas de instituições de pesquisa em Oregon, nos Estados Unidos, criaram os primeiros macacos combinando seis diferentes genomas e os animas são saudáveis.

Para criar esses animais os pesquisadores pegaram embriões em estágio inicial de diferentes macacos-rhesus e aplicaram a mistura na fêmea. Essas células iniciais eram  totipotentes, em que podem se dividir e produzir outras células diferenciadas.

“Não podemos modelar tudo em camundongos. Se queremos passar terapias em células-tronco do laboratório para as clínicas e de camundongos para humanos, precisamos compreender o que essas células nos primatas podem ou não fazer”, afirmou Shoukhrat Mitalipov, do Centro de Pesquisa em Primatas da Oregon Health & Science University, que coordenou a pesquisa.

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Fim das dores crônicas

Cientistas da Universidade de Stanford estão pesquisando uma nova forma de ligar e desligar a dores crônicas com a ajuda de feixes de luz fluorescente. Na pesquisa, os cientistas utilizaram-se da terapia genética para inserir proteínas sensíveis à luz nas terminações nervosas de camundongos.

Os animais foram colocados uma câmara de acrílico com um chão transparente, e foram expostos a luz azul através do chão,no experimento, os ratos se encolheram ou gritaram sinalizando que sentiam dor. Em seguida, a dor foi interrompida quando os camundongos foram banhados pela luz amarela, que foi projetada para bloquear os impulsos nervosos.

Esse experimento pode revolucionar a indústria de fármacos, pois atualmente para bloquear/inibir dores são utilizados medicamentos com efeitos analgésicos, essa descoberta pode ampliar as possíveis terapias utilizadas por pacientes vítimas de dores crônicas.

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Vírus transgênico da AIDS pode ajudar no tratamento de doenças genéticas

           Dois estudos publicados recentemente revelam que um dos maiores vilões da atualidade, o vírus da AIDS, pode ser usado no tratamento de doenças genéticas consideradas graves, como a leucodistrofia metacromática e a síndrome de Wiskott-Aldrich, que provocam a morte prematura de crianças.

Nos estudos o vírus é modificado geneticamente de modo a servir como um “vetor do bem”, carregando o gene que irá corrigir a mutação genética. Depois os cientistas inseriram o vírus transgênico nas células que apresentavam a mutação, eles se fixaram na membrana celular e introduziram seu material genético no interior da célula. As células com DNA do vírus foram inseridas novamente nos pacientes e elas passaram a produzir DNA de forma correta, ou seja, sem a mutação que causa a doença.

Foram 15 anos de pesquisa até se que conseguisse realizar os testes em pacientes e até que eles apresentassem um resultado positivo. Em crianças com síndrome de Wiskott-Aldrich, que danifica as células sanguíneas e enfraquece o sistema imunológico, depois da realização dos testes a produção de plaquetas e linfócitos no sangue foi normalizada. Já em portadores de leucodistrofia metacromática, distúrbio que causa o acumulo de lipídeos, a quantidade de proteínas saudáveis superou a quantidade de defeituosas e acabou por evitar o processo neurodegenerativo da doença.

Agora, os pesquisadores buscam o aprimoramento da técnica até que essa se mostre 100% segura e a aplicação em outras doenças genéticas. 

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Pesquisadores desativam cromossomo extra responsável pela síndrome de Down

Pesquisadores da Universidade de Massachusetts corrigiram a falha cromossômica  que causa a Síndrome de Down. Apesar da técnica ter sido aplicada em células isoladas, o trabalho abre portas para um tratamento revolucionário para a condição.

A síndrome de Down, também conhecida como trissomia do cromossomo 21 é caracterizada pela presença de uma copia extra (total ou parcial) do cromossomo 21. A desordem pode acarretar, dentre outras complicações, problemas cardíacos, sanguíneos, intestinais e na tireoide. 

O time de pesquisadores liderados por Jeanee Lawrence, através de vários experimentos, silenciaram os cromossomos extras de células individuais de pessoas portadoras da Síndrome de Down. A técnica utilizada é baseada na compensação genética que ocorre naturalmente em células de seres humanos femininos com a inativação de um dos cromossomos X que ela possui.

O sexo é determinado pela combinação de dois cromossomos, o cromossomo X e o Y. Homens são XY e mulheres são XX. Para evitar que o sexo feminino apresente uma expressão duplicada dos genes desse cromossomo, um fenômeno de espiralização de um deles ocorre provocando a sua inativação, dando origem ao visível corpúsculo de barr nas células femininas. Tal fato decorre, principalmente, de um gene chamado XIST localizado nos cromossomos X da mulher que, no entanto, é expresso em somente um deles. No cromosso que será inativo, o gene XIST é transcrito em moléculas de RNAm mas não é traduzido em proteínas gerando um acúmulo dessa molécula  que envolve o cromossomo e provoca a sua inativação.

O trabalho de Lawrence descobriu que esse gene pode desligar outros cromossomos e utilizou a técnica de "edição de genoma" para "recortar" o gene XIST de sua localidade e "colar" na cópia extra que caracteriza a anomalia, agindo da mesma forma na inativação do cromossomo X. A pesquisa abre portas para o tratamento das trissomias, como no caso da síndrome de Down, mas também de outras como a Síndrome de Edward e Síndrome de Patau, trissomias do cromossomo 18 e 13 respectivamente. Células corrigidas por esse método apresentaram um desenvolvimento melhor e mais rápido quando comparadas com células que continham a trissomia do cromossomo 21. 

Embora o trabalho tenha sido bem sucedido, muitos anos de pesquisas ainda estão pela frente. “A possibilidade de longo prazo – que carrega grande incerteza – é a de um terapia cromossômica para a síndrome de down. Mas isso são 10 ou mais anos de pesquisas. Eu não quero despertar as esperanças nas pessaos.”, diz Lawrence. Outras perspectivas para a terapia seria a de amenizar os sintomas de portadores da síndrome de Down mesmo que na fase adulta, como por exemplo, aplicar a terapia cromossômica em células da medula óssea para combater a leucemia.

A equipe de Lawrence já iniciou uma pesquisa que visa prevenir a síndrome de Down em camundongos ainda na fase inicial do desenvolvimento embrionário. "Isso poderia 'corrigir' o animal por inteiro, mas isso não é realmente praticável em humanos", diz Lawrence. Em humanos, a técnica estaria carregada de barreiras técnicas e éticas, pois deveria ser aplicada em embriões ou fetos ainda no útero, o que está muito longe de ser possível, ou permitido, hoje em dia.

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Cientistas refinam vírus que serve de vetor gênico para regeneração de retina

      De acordo com um artigo publicado online em 12 de junho e 2013, na revista Science Translational Medicine, utilizando retinas de ratos como teste comparado, cientistas criaram uma nova versão de vetor para a terapia gênica com o vírus adeno-associado (AAV) que pode aplicar genes profundamente na retina e melhorar problemas de visão em pacientes. Tal vetor pode melhorar a distribuição dos genes terapêuticos nas células-alvo e levar a tratamentos de terapia gênica mais mais seguros e menos invasivos. 

      Em contraponto com a técnica vetor atualmente utilizada, a injeção do vírus intravítrea, ou diretamente na retina -que não pode ser utilizada repetidas vezes sem danificar a retina e geralmente envolve internação hospitalar e anestesia geral-, tais pesquisadores conseguiram melhorar a autopenetração do vírus (fazendo testes e isolando apenas os genes que mostravam maior penetração, nomeados 7m8 AAV) que, sendo injetado apenas na primeira camada interna vítrea ocular, em uma semana já é detectado presente às células-alvo.

      As pesquisas se mostraram conclusivas quando em um grupo de cobaias, divididas em dois problemas de degeneração de retina, o vetor 7m8 AAV foi injetado da maneira tradicional, injeção intravítrea, e outro grupo recebeu o vetor "antigo" (AAV) com o mesmo método. Após um curto período de tempo, ambas as deficiências apontaram melhoras no funcionamento da retina no primeiro grupo, porém nenhuma no segundo, que necessita de mais tempo de tratamento.

      Mostrando-se efetiva, a técnica de refinamento de vetores está sendo adaptada para o melhoramento da penetração em outros tecidos vivos.

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Terapia Gênica com Porquinhos-da-índia - Após transplante, cardiomiócitos derivados de células-tronco embrionárias humanas se integram a coração danificado de roedores

©Waldru/ Shutterstock A pele e o fígado geralmente se regeneram com facilidade, mas o coração raramente se recupera bem, fazendo com que doenças cardíacas sejam a principal causa de morte no mundo. Agora, uma pesquisa publicada em 5 de agosto eleva as esperanças para terapias gênicas, mostrando que células do músculo cardíaco diferenciadas a partir de células-tronco embrionárias humanas podem se integrar ao músculo cardíaco existente. “O que fizemos foi provar que essas células desempenham a mesma função dos músculos cardíacos funcionais: batem em sincronia com outras partes do coração”, explica Chuck Murry, biólogo cardiovascular da University of Washington, em Seattle, que coliderou a pesquisa. É difícil avaliar terapias gênicas em modelos animais porque células humanas não conseguem acompanhar a frequência cardíaca de alguns pequenos roedores: cardiomiócitos derivados de células-tronco embrionárias (CTEs) humanas normalmente batem menos de 150 vezes por minuto. Estímulos elétricos externos podem aumentar essa frequência, mas apenas até 240 batidas por minuto, ressalta Michael LaFlamme, outro colíder do projeto, também biólogo cardiovascular da University of Washington. Já a frequência cardíaca de ratos e camundongos é por volta de 400 a 600 batidas por minuto, respectivamente. Porquinhos-da-índia, no entanto, têm uma frequência cardíaca que fica entre 200 e 250 batidas por minuto, perto do limite dos cardiomiócitos humanos. Após encontrar maneiras de suprimir o sistema imune dos porquinhos-da-índia para que eles aceitassem células humanas, Murry, LaFlamme e seus companheiros começaram experimentos com transplantes. Eles divisaram também uma maneira de tornar prática a avaliação da atividade elétrica: usando tecnologias recentes de engenharia genética, inseriram um gene “sensor” nas CTEs humanas para que os cardiomiócitos derivados delas brilhassem ao se contrair. Desde o primeiro experimento com sensor em porquinhos-da-índia, ficou óbvio que as células transplantadas estavam batendo no mesmo ritmo do coração, declara LaFlamme. Quando observou a cavidade peitoral, o coração “estava brilhando para nós”, completa  ele.
As células humanas pareceram ajudar na cura: quatro semanas após os pesquisadores “matarem” regiões cardíacas dos porquinhos-da-índia para simular um ataque cardíaco, os corações que receberam cardiomiócitos exibiram contrações mais fortes do que os que receberam outros tipos de células. E os transplantes de cardiomiócitos não pareceram provocar batimentos cardíacos irregulares, uma preocupação comum na terapia de reposição celular cardíaca. De fato, os transplantes pareceram suprimir arritmias.
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"Vacina contra cigarro" bloqueia nicotina no cérebro

Receptor nicotínico

Os especialistas do Weill Cornell Medical College, em Nova York, criaram uma vacina que leva o organismo do vacinado a produzir anticorpos que atacam a nicotina. O estudo, feito com cobaias em laboratório e publicado na revista científica "Science Translational Medicine", mostrou que os índices da nicotina no cérebro dos animais diminuíram 85% após uma dose.


Os cientistas do Weill Cornell Medical College optaram por criar uma vacina baseada em terapia genética que, segundo eles, é bastante promissora: um vírus geneticamente modificado, contendo instruções para a fabricação de anticorpos de nicotina, é usado para "infectar" o fígado do vacinado. Isto transforma o órgão em uma fábrica de anticorpos.

Após receber injeções de nicotina, roedores que haviam sido imunizados apresentaram 85% menos nicotina em seus cérebros do que um outro grupo de ratos que não haviam sido vacinados.

Para Crystal, se tal vacina puder ser criada, "as pessoas saberão que, se começarem a fumar novamente, não vão sentir prazer devido à vacina contra a nicotina, e isso pode ajudá-las a abandonar o hábito".

Para ele, a principal questão que precisa ser resolvida é saber "se os efeitos bioquímicos nas cobaias testadas se traduziriam em uma dependência reduzida em humanos, uma vez que essas dependências podem ser tanto físicas quanto psicológicas".

Também há questões relacionadas à segurança de terapias genéticas em humanos que precisam ser respondidas. 

Se tal vacina fosse criada, haveria também questões éticas. Por exemplo, se a aplicação seria permitia durante a infância, antes mesmo de o vacinado ter adquirido o vício de fumar.

"Temos muita esperança de que esse tipo de estratégia (de desenvolvimento da) vacina possa finalmente ajudar milhões de fumantes que tentaram parar com todos os métodos existentes no mercado hoje, mas sentem que a dependência de nicotina é tão grande, que acaba derrotando todas essas abordagens atuais.", finaliza Crystal.

Fonte: Folha.com

Cientistas testam terapia genética inédita para salvar visão de britânico

O advogado, Jonathan Wyatt, sofre de uma condição genética onde as células que captam luz, localizadas no fundo do olho, morrem. Cientistas da Grã-Bretanha para evitar que o paciente perca a visão, utilizaram-se de uma técnica é uma versão avançada de um tratamento desenvolvido há quatro anos em Londes, onde cópias de genes saudáveis são injetadas na localidade do problema.
O paciente foi o primeiroa ser submetido a esta técnica, que deve durar dois anos. Acredita-se que apenas no prazo de dois anos pode-se ter a certeza de que a degeneração da visão do paciente parou de avançar. Se isto acontecer, ele terá a visão salva.
"Se isto funcionar então vamos querer tratar pacientes muito mais cedo, na infância, quando eles ainda tem visão normal (...) para evitar que eles percam a visão", afirmou o médico de Wyatt, professor Robert MacLaren. O médico afirma também que se o tratamento funcionar, poderá ser aplicado também patra outras doenças da visão.

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